灯台叶是傣族民间及东南亚国家著名药材,最早记载于《贝叶经》,具有清热、化痰、止咳功效,用于呼吸道疾病的治疗。呼吸道疾病常见多发,诱导因素及症状复杂多样,单一靶点药物难以全面控制疾病症状。中国科学院昆明植物研究所罗晓东研究团队近10余年来致力于灯台树资源、化学、药理药效及新药临床的研究。

哮喘,也称支气管哮喘,俗称气喘,是一种我们日常生活中非常常见的慢性免疫性疾病。过敏性哮喘是哮喘中最常见的类型,已成为一种严重危害公众健康的慢性疾病。

过敏性哮喘已经成为一种严重危害公众健康的慢性疾病。目前,全世界约有一亿哮喘患者。近年来,研究发现辅助性
T 细胞及其分泌的 IL- 9 在过敏性哮喘中发挥非常重要的作用。

基于灯台叶的传统药用,尚建华等发现灯台叶碱能够明显减少多种模型动物的咳嗽次数、延长咳嗽潜伏期,其作用以外周镇咳为主;能明显增加试验动物气管酚红的排泌量及排痰量;明显延长磷酸组胺和氯化乙酰胆碱致豚鼠哮喘的时间,明显对抗氯化钾、乙酰胆碱、组织胺诱发的离体豚鼠气管收缩。(Journal
of Ethnopharmacology
, 2010, 129,
293)。灯台叶碱对二甲苯致小鼠耳廓肿胀、蛋清致大鼠关节肿胀和大鼠棉球肉芽肿等炎症模型有明显抑制作用;对醋酸致小鼠扭体反应有明显抑制作用。初步机制提示其镇痛、止咳作用与中枢无关,与抑制外周炎性介质的释放有关,与抑制NO生成和COX的活性及对抗自由基损伤有关(Journal
of Ethnopharmacology
, 2010, 129,
174)。进一步与南开大学教授白钢等合作研究发现:灯台叶碱平喘作用可能与抑制平滑肌细胞的外钙内流、内钙释放及蛋白激酶C信号传导系统有关,通过激动β2肾上腺素能受体达到平喘效果(Journal
of Chromatography
A, 2012, 1227,
203)。此外,发现灯台叶碱具有多靶点药理作用,包括选择性抑制COX-2/5-LOX双靶点,抑制NF-kB并激动β2AR等(Journal
of Chromatography
B, 2012, 908, 98)。

不久前,中国科学院动物研究所膜生物学国家重点实验室的赵勇研究组及其合作者在治疗过敏性哮喘的重要药物靶点研究取得进展。通过实验,科学家发现了治疗过敏性哮喘的新方法,相关成果发布在Journal
of Allergy and Clinical Immunology
(《变态反应与临床免疫学杂志》)上。

中国科学院动物研究所膜生物学国家重点实验室赵勇研究组近些年一系列实验研究发现,丝氨酸

赵云丽等观察灯台叶碱对大鼠气道炎症的影响,发现其能显著减少IL-8、TNF-a的产生,提高SOD的活性和NO的水平,有效阻止中性粒细胞向气道内的集聚,抑制肺泡巨噬细胞的过度活化、减少炎性细胞的浸润,从而减轻气道炎症(*Journal
of Ethnopharmacology, 2016, 178,
258)。赵云丽等发现灯台叶碱能通过降低肺泡中嗜酸性粒细胞数量及血清中IgE和Eotaxin水平,阻断固有免疫应答的Th2细胞关键因子,减轻哮喘小鼠的气道炎症和气道重塑(
Phytomedicine,
2017, 27,
63)。与北京大学教授叶敏等合作研究发现:口服灯台叶碱时间-血药曲线符合二室模型,且暴露量成剂量依赖;血清、尿液及粪便中检测到多个原型和代谢产物,其中单羟基化后的脱氢、水解及进一步的葡萄糖醛酸化反应为其主要体内代谢途径(
Journal
of Chromatography B,* 2016,1026, 43)。

那么,哮喘到底是怎么回事?过敏性哮喘能不能治好?此次的研究成果对过敏性哮喘治疗有哪些影响?本篇文章就带你一探究竟。

  • 苏氨酸蛋白磷酸酶野生型 P53 诱导的磷酸酶
    1在多种免疫细胞发育和炎症反应中具有重要调控作用。最近,研究组与首医佑安医院教授闾军和中国医学科学院动物研究所教授张连锋合作研究发现,Wip1
    对 Th9
    细胞的发育分化及小鼠过敏性哮喘发病过程发挥重要作用。研究发现,Wip1
    基因缺失的 T 细胞发育分化为 Th9 细胞及其产生 IL- 9
    的能力显着缺失。分子机制研究证明,Wip1 主要通过 JNK-c-Jun/c-Fos
    分子通路直接影响 Th9 细胞的分化和 IL- 9
    的表达。过敏性哮喘小鼠实验模型结果证明,Wip1
    基因缺失小鼠的肺部浸润的嗜酸性粒细胞的比例和数目显着减少,肺部病理程度显着减轻。重要的是,在过敏性哮喘小鼠模型诱导过程中,使用
    Wip1 抑制剂可以显着降低小鼠的过敏病理变化。该研究表明,Wip1
    可能作为一个治疗过敏性哮喘或其他过敏性疾病的重要药物靶点,Wip1
    抑制剂对治疗 Th9 介导的相关疾病具有潜在的临床应用前景。

感染后咳嗽发病机制复杂,孟鲁斯特治疗感染后咳嗽无效,其临床治疗需求难以满足。最近,赵云丽等采用脂多糖联合烟熏诱导小鼠感染后咳嗽模型,病理组织学观察发现灯台叶碱能明显减轻模型动物的支气管周围炎症及炎性细胞浸润,减轻支气管黏膜的充血和水肿,降低气道粘液高分泌,抑制肺组织血管新生;进一步对肺泡灌洗液中炎症细胞总数进行计数,发现灯台叶碱能明显减少炎性细胞总数,尤其是中性粒细胞向气道内募集,其作用与阳性对照甾体激素地塞米松相当。另外,检测感染后咳嗽疾病的生物标志物,发现灯台叶碱能显著降低肺组织中IL-6
(22.7±0.6 & 26.5±1.1 pg/mL)和血清中C-反应蛋白(22.9±0.4 & 24.8±0.5
pg/mL)水平;通过对氧化应激指标的检测发现,灯台叶碱是通过上调SOD的活力,抑制过氧化脂质产物的生成。推测灯台叶碱能通过抑制气道黏膜变应性炎症的中性粒细胞的分化和增殖,减少其向炎症区的趋化、聚集和浸润,从而减轻了炎症介质对气道上皮和肺组织的损伤以及气道高反应的形成,达到治疗感染后咳嗽的目的,研究近期结果发表于Journal
of Ethnopharmacology
(2018, 218, 69.)。

平时,你有没有出现这些症状:气喘或呼吸困难、还会伴有咳嗽、哮鸣音(呼吸附加音,为高调且带音乐性的声音,由气流通过狭窄的呼吸道产生),同时还会感到胸廓具有紧缩感及胸痛等,如果出现以上这些症状,你就要考虑是否已经患上过敏性哮喘了。

该研究成果于 7 月 19 日以 Phosphatase Wip1 controls the development of
Th9 cells and allergic airway inflammation 为题,在线发表于 Journal of
Allergy and Clinical Immunology
杂志(

灯台叶碱呼吸道药理药效的系列研究结果为其临床适应症及剂量确定提供了进一步的支撑,同时也进行了全面的知识产权保护(ZL200610010941.9,
ZL200610010940.4, ZL200610048656.6,
WO2017/080485A1)。研究工作得到重大新药创制专项(2013ZX09102113,2014ZX09301307-003)等项目支持。

关于哮喘,我们不得不了解这些

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正如上面提到的,哮喘是一种主要的非传染性疾病,常见于儿童,其影响可以持续到老年阶段。因此,积极防治儿童支气管哮喘对防治成人支气管哮喘意义重大。

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儿童患支气管哮喘一般会伴有前兆症状。例如:在发作前常常会出现喷嚏、鼻塞、流涕、鼻痒、咽痒、眼痒和流泪、咳嗽、胸闷等不适表现,同时伴随与支气管炎类似的上呼吸道感染,身体会出现不同程度的呼吸困难,听诊时双肺可伴有哮鸣音,严重时呼吸音减低,甚至心率发生改变;当接触到某些变应原或气候改变、劳累、情绪等诱发因素时,可无前兆症状而突然发作,表现为阵发性咳嗽、喘息、气促、呼吸困难,家人能够听到患儿呼气时发出的高音调哨笛声。此类症状常历时几分钟或几小时自行或经治疗而缓解。

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哮喘本身难以被“根治”。同时,它还会引起许多其他疾病,包括自发性气胸、肺部感染、呼吸衰竭、慢性支气管炎、肺气肿、肺心病等。所以,一旦发现哮喘早期的症状一定要及时到医院就诊。

灯台叶碱呼吸道药理研究取得系列进展

哮喘发生在所有国家,据世界卫生组织估计,目前全世界大约有2.35亿人罹患哮喘,在儿童/青少年群体中的发病率有逐年增加的趋势。根据世界卫生组织2016年12月发布的最新估计,2015年全世界有38.3万人死于哮喘,其中80%以上发生在低收入和中下收入国家。

中国哮喘联盟2013年一项覆盖全国7个大区8个省市、样本量超过16万人的流行病学调查显示,我国哮喘总患病率为1.24%。据估测,我国目前约有2000万哮喘患者,且死亡率高于发达国家。如果不及时采取行动,今后10年内,哮喘死亡将增加几乎20%。

目前,使用药物可以控制哮喘,避免哮喘诱发因素也可缓解哮喘的严重程度。虽然哮喘不能被“根治”,但是通过适当地预防、诊断和治疗,哮喘可以得到有效地控制和管理。

哮喘的临床病理特征

目前,对哮喘的定义还没有得到一致的认同。全球哮喘防治的创议(Global
Initiative for
Asthma,GINT)将哮喘定义为:由许多细胞及细胞分子作用参与的气道的慢性炎性病变。

通常,慢性炎症与气管高原性高敏反应相关联,这会导致喘息反复发作、呼吸急促、胸闷和咳嗽的复发,尤其在晚上或清晨。因此,哮喘是由多种细胞及分子参与的气管的慢性炎症引起的。

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过敏性哮喘支气管变化示意图

过敏性哮喘是哮喘中最常见的类型,它伴随着嗜酸性粒细胞气道炎症、粘液的大量产生、气管的高反应性,以及可逆的气管阻塞。疾病发展的早期很少观察到器质性病变。

随着疾病的加重,在气管上皮下可观察到有肥大细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与嗜中性粒细胞的浸润,气管粘膜下组织的水肿以及气管上皮中杯状细胞数目的增加及粘液分泌的增多,最终导致支气管壁加厚和和可逆的气管阻塞。

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正常肺脏组织和过敏性哮喘肺脏组织对比

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哮喘肺部组织的病理变化

哮喘的诱因

哮喘是由复杂的遗传和环境因素共同引起的。它是一种多基因遗传性疾病,由多种基因的相互作用决定。

家庭遗传因素是哮喘病中的风险因素。例如,同卵双生双胞胎一人患哮喘后,另一人患哮喘的概率约为26%。过敏性哮喘的发病更具有明显的家族聚集性。目前可以确定总IgE及特异性IgE的产生及气道的高反应性均为特定基因控制。

亚洲城ca88,目前已经发现多种基因与哮喘关联。例如,通过对超两万个病人的GWAS分析发现,IL-18、TSLP、IL-33、SMAD3、HLA-DQ、ORMDL3、IL2RB、SLC22A5、IL-13及RORA基因的SNP位点与哮喘相关,这些基因大都是与炎症免疫反应相关的。但是,具体每个基因对于哮喘的敏感性和贡献还有待进一步的研究。

环境因素也是引起哮喘的主要原因,过敏原和非过敏原都可以引起哮喘。主要的过敏原包括:屋尘螨、花粉、动物皮屑、蟑螂和真菌等。此外,一些食物包括奶制品、水产品、小麦、谷物和肉类等也可以成为过敏原;主要的非过敏原包括:臭氧、化学烟雾、汽车尾气、感染、阿司匹林、化学试剂、冷空气和运动等。

然而,哮喘发病机制很复杂,环境因素和遗传因素都起重要作用,对于它们两者在患病人群中的占比来看确实不好估计,但个人认为环境因素影响很大。

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过敏性哮喘的致敏原

哮喘发生的免疫学机制

哮喘是一种复杂的气管慢性炎症疾病,哮喘的发生涉及多种免疫细胞和细胞因子的参与,其发生的机制也较为复杂。

近年来,研究发现,天然免疫细胞包括DC、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞及适应性免疫细胞,包括CD4+T细胞、B细胞和NKT细胞,均在哮喘中发挥重要作用[1,
2]。

目前,关于哮喘的研究最多的是集中在过敏性哮喘这种最普遍的哮喘类型。近二十多年来,大量的研究已经证明,CD4+T细胞的亚型Th2及其产生的细胞因子IL-4、IL-5和IL-13引起的2型免疫是造成过敏性哮喘的主要原因[3,
4]。

除了Th2细胞及其产生的细胞因子参与过敏性哮喘外,近年来研究发现,Th9细胞及其产生的IL-9(以前也认为IL-9由Th2细胞产生)在过敏性哮喘、过敏性皮炎等过敏性疾病中发挥重要作用[5]。Th2和Th9细胞产生IL-4和IL-9能够调节产生抗原特异性的IgE,IL-4还具有募集其他炎性细胞的功能;IL-9能够募集和促进肥大细胞的生长,IL-5能够促进嗜酸性粒细胞的存活;IL-13具有多效性,能够引起气管的高反应性和气管的组织重塑。这些都是促进肺部气道炎症及过敏性哮喘的发生的主要因素[6]。

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辅助性T细胞及其产生的细胞因子在哮喘中的作用[7]

目前,对于过敏性哮喘的机制研究较多的采用小鼠作为研究对象,大多以小鼠OVA诱导的小鼠过敏性气道炎症和HDM诱导的小鼠过敏性气道炎症模型进行研究。

此次研究发现,磷酸酶Wip1对Th9细胞的发育分化及小鼠过敏性哮喘发病过程中发挥重要作用,Wip1基因缺失T细胞发育分化为Th9细胞及其分泌IL-9的能力显著缺失,从而导致小鼠在OVA诱导的过敏性哮喘中的患病程度显著减轻。

同时,作者发现在OVA诱导的过敏性哮喘中,使用Wip1抑制剂可以显著降低小鼠的肺部炎性细胞的浸润及病理变化[8]。该研究表明,Wip1可能作为一个治疗过敏性哮喘或其他过敏性疾病的重要药物靶点,Wip1抑制剂治疗Th9介导的相关疾病具有潜在的临床应用前景。

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磷酸酶Wip1在Th9及小鼠过敏性哮喘中的作用[8]

哮喘相关的治疗药物都有哪些

一直以来,吸入式β2肾上腺素受体激动剂和肾上腺皮质激素成为治疗哮喘的主要药物。随后,白三烯受体拮抗剂和IgE抗体靶向治疗药物陆续应用于临床并批准上市。

2017年8月26日,全球首个哮喘靶向治疗药物奥马珠单抗正式获得中国食品药品监督管理总局批准,可用于治疗青少年和成人哮喘患者。该药可以用于经过ICS/LABA(吸入式糖皮质激素和长效β2肾上腺素受体激动剂联合治疗)治疗后,仍不能有效控制的中重度持续性过敏性哮喘患者。

同时,市面上还有抗胆碱能药物,黄嘌呤类药物可以辅助配合治疗哮喘。

目前对于哮喘患者的治疗,一般采用ICS/LABA(吸入式糖皮质激素和长效β2肾上腺素受体激动剂联合治疗)的治疗策略。小部分严重的哮喘病人需要依靠多种治疗方法进行联合治疗,以达到控制哮喘并阻止哮喘的进一步加重。典型的治疗方案为联合使用长效的β2-肾上腺素受体激动剂,较高剂量的吸入肾上腺皮质激素,口服肾上腺皮质激素,白三烯受体拮抗剂,长效的抗胆碱药物以及IgE抗体靶向药物治疗。

目前,针对哮喘的治疗均大多是通过药物与引起支气管收缩的物质结合,或者直接使用药物作用于支气管以达到扩张支气管的作用,这些药物只能缓解和控制哮喘的症状,均不能从根本上达到彻底治疗哮喘。

对于哮喘,最有效的治疗是通过去除引起气道炎症的各种因素而达到防治气道炎症。由于哮喘发病机制的复杂性,还需要进一步的研究加深我们对哮喘的认识,从而达到最终从根本上治疗的目的。

对于哮喘患者的建议

目前,哮喘虽然不能根治,但是大多数患者积极学会自我监测,自我管理并积极配合医生的治疗是可以进行有效的控制的。

a)避免接触过敏原:上述已经提到了引起过敏性哮喘的各种过敏原,远离这些过敏原对于预防哮喘是最重要的。

b)保持室内空气流通及清洁:很大一部分过敏性哮喘患者是由于屋尘螨这种过敏原引起的,室内空气流通及清洁有利于减少室内最主要的过敏原——屋尘螨。

c)预防呼吸道感染:呼吸道感染特别是病毒性、支原体衣原体感染,比较容易诱发有过敏性遗传基础(如父母有过敏性鼻炎、哮喘等)的儿童发生哮喘。同时,呼吸道的感染越厉害,喘息的发作可能性就越大,哮喘病情重者,“感冒后”更容易引起喘息发作。

d)适当的运动:气道高反应者进行过度剧烈的运动可能会引起运动性哮喘。而适当的运动可以提高机体的免疫力,有利于机体对各种过敏原的抵抗。

e)戒烟限酒:烟酒具有刺激性,容易引起哮喘症状的发作。同时,戒烟限酒可以提高机体的免疫力。

f)合理的饮食:很多病人是对某种特异性的食物会过敏而诱发哮喘发作的,如牛奶、鸡蛋、牛肉、羊肉、各种鱼类、虾类及海鲜制品等。因此,这些患者要避免食用这些食物。同时,也要注意避免食用一些刺激性的冷饮及辛辣食物等。

参考文献
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8.Wang,P.,etal.,Phosphatasewild-typep53-inducedphosphatase1controlsthedevelopmentofTH9cellsandallergicairwayinflammation.JAllergyClinImmunol,2017.

(作者:王鹏,张佳玉)

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